Juan de Yepes era seu nome de batismo. Nasceu em 1542, em Fontivaros, pertencente à província de Ávila, na Espanha. Seu pai, Gonzalo de Yepes, descendia de uma família tradicional e rica de Toledo. Porém, por ter se casado com uma jovem de família humilde, perdeu os direitos da herança. Catarina Alvarez, sua esposa e mãe de São João da cruz, era vista como sendo de classe inferior. Gonzalo, pai de São João da Cruz, faleceu ainda jovem, quando João ainda era uma criança. Por isso, a viúva, desprezada pela família do marido e obrigada a trabalhar para sobreviver, mudou-se com os filhos para a cidade de Medina.